Zimt, Alkohol und Mischungstoxizität: vom Anfangsverdacht zur Risikoabschätzung

In der Adventszeit treffen zwei Klassiker aufeinander: zimthaltiges Gebäck, vor allem in Form von Zimtsternen, und alkoholische Getränke, wie z. B. Glühwein. Diese Co-Exposition könnte aus toxikologischer Sicht ein Risikopotential darstellen. Zimt, insbesondere Cassia-Zimt, enthält relevante Mengen an Coumarin, einer aromatischen Lactonverbindung, und Alkohol (Ethanol) das bestimmte Entgiftungsenzyme in der Leber beeinflussen kann. Theoretisch könnte dadurch mehr eines reaktiven Coumarin-Metaboliten gebildet werden. Aber lässt sich daraus ein reales Risiko für die Weihnachtszeit ableiten?

Coumarin wird im Körper überwiegend über die sogenannte Phase-I- und Phase-II-Biotransformation abgebaut. Dominant ist die 7-Hydroxylierung durch ein bestimmtes Cytochrom-P450-Isoenzym, die so genannte CYP2A6. Das entstehende 7-Hydroxycoumarin wird dann weiter zu einem gut Nieren-gängigen Metaboliten abgebaut und so ausgeschieden. Nur ein kleiner Anteil des aufgenommenen Coumarins wird an der 3,4-Doppelbindung zu Coumarin-3,4-epoxid umgesetzt. Dieses Epoxid ist ein reaktiver Zwischenmetabolit, der mit Makromolekülen reagieren, und erbgutverändernde Effekte auslösen kann.

Ethanol wiederum induziert, insbesondere bei wiederholter Aufnahme, unter anderem das Enzym CYP2E1. Da CYP2E1 zur Bildung des Coumarin-3,4-Epoxids beitragen kann, ergibt sich ein plausibler „Anfangsverdacht“: mehr CYP2E1 bedingt potenziell mehr toxisches Epoxid und demnach, wer viel zimthaltige Lebensmittel isst und dazu Alkohol trinkt, könnte theoretisch verstärkt den reaktiven Metaboliten bilden. Aus rein mechanistischer Sicht klingt das zunächst nach erhöhter Mischungstoxizität. Betrachtet man nur diesen Ausschnitt des Stoffwechsels, könnte man folgern, dass die Kombination aus Glühwein und Zimtsternen das Risiko für Epoxid-vermittelte Effekte erhöht.

Für die toxikologische Risikobewertung reicht ein solcher Verdacht jedoch nicht aus. Entscheidend ist, welche Stoffwechselwege im Menschen tatsächlich dominieren, wie effizient epoxidabbauende Enzyme (z. B. Epoxid-Hydrolasen) und Konjugationssysteme arbeiten und welche Konzentrationen des Metaboliten im Organismus unter realistischen Expositionsbedingungen überhaupt erreichbar sind. In vitro-Daten mit humanem Lebergewebe und kinetische Modellierungen zeigen, dass beim Menschen die 7-Hydroxylierung klar überwiegt und die 3,4-Epoxid-Bildung ein Nebenweg bleibt. Das reaktive Epoxid wird zudem rasch weiter zu stabileren Metaboliten umgesetzt.

Weiterhin liegen bisher weder aus Tierstudien noch aus klinischen oder epidemiologischen Daten Hinweise vor, dass die Kombination üblicher Coumarinaufnahmen mit moderatem Alkoholkonsum zu einer erhöhten Toxizität führt. Bekannte Fälle von Coumarin-assoziierter Lebertoxizität stehen vielmehr mit sehr hohen Einzelaufnahmen oder einer längerfristigen Überschreitung des tolerierbaren täglichen Aufnahmewerts in Verbindung.

Das Beispiel „Zimt und Alkohol“ illustriert, dass mechanistische Überlegungen ein wichtiger Ausgangspunkt sind, um mögliche Vergiftungsmechanismen zu identifizieren. Diese müssen aber durch Daten zum Metabolisierungsmuster im Menschen, zur Dosis-Wirkungs-Beziehung und zur realistischen Exposition ergänzt werden.

Für die Praxis bleibt daher die etablierte Empfehlung bestehen, den tolerierbaren Aufnahmewert für Coumarin (0,1 mg Coumarin/kg Körpergewicht und Tag), insbesondere bei häufigem Verzehr von Cassia-Zimt, einzuhalten. Gleichzeitig führt Ethanol selbst bereits bei moderatem Konsum zu einem erhöhten Risiko für Lebererkrankungen und bestimmte Krebsarten. Weiterhin gibt es nach heutigem Kenntnisstand keinen risikofreien Alkoholkonsum. Aus toxikologischer Sicht sollte daher auch in der Adventszeit ein möglichst niedriger Alkoholkonsum angestrebt werden.

Text: Ute Haßmann

Foto von Gaby Dyson auf Unsplash

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Der Vorschlag, die Co-Exposition von Coumarin und Ethanol als „Gift des Monats“ zu wählen, stammt vom Arbeitskreis Mischungstoxizität

…da das Beispiel zum einen zeigt, dass mischungstoxikologische Fragestellungen häufig alltagsnahe Expositionen betreffen und damit hohe Relevanz für das tägliche Leben haben. Zum anderen illustriert es die Komplexität solcher Bewertungen: Aus einem mechanistischen Anfangsverdacht, in diesem Fall, einer potenziell verstärkten Bildung eines reaktiven Metaboliten, wird zunächst eine Hypothese zur Mischungstoxizität abgeleitet, deren tatsächliche Bedeutung für die in vivo-Risikoabschätzung erst durch weitere Daten geklärt werden kann.

Zimt und Coumarine

Coumarin ist eine aromatische Lactonverbindung mit der Summenformel C₉H₆O₂. Chemisch handelt es sich um ein 1,2-Benzopyron. Charakteristisch ist die konjugierte 3,4-Doppelbindung im Pyronring, die für die elektronische Struktur, das UV-Absorptionsverhalten und die Reaktivität des Moleküls eine wichtige Rolle spielt. Sie ist auch der Angriffspunkt für die Bildung des reaktiven 3,4-Epoxids durch Cytochrom-P450-Enzyme.

In Zimt kommen Coumarine als natürliche Sekundärmetabolite vor. Cassia-Zimt enthält typischerweise deutlich höhere Coumarin-Gehalte als Ceylon-Zimt.

Was meint die Toxikologie mit „Mischungstoxizität“?

Unter Mischungstoxizität versteht man die gemeinsame Wirkung mehrerer chemischer Substanzen, denen ein Organismus gleichzeitig oder zeitlich überlappend ausgesetzt ist. Klassische Modelle unterscheiden Dosisaddition (Stoffe mit ähnlichem Wirkmechanismus addieren sich auf einer gemeinsamen Skala) und Wirkungsaddition (Stoffe mit unabhängigen Wirkmechanismen tragen getrennt zu einem Gesamtrisiko bei).

In der Realität beeinflussen sich Stoffe jedoch häufig bereits auf toxikokinetischer Ebene: Sie können Transporter und Metabolismusenzyme induzieren oder hemmen, die Bildung reaktiver Metaboliten verändern oder Entgiftungswege modulieren, was die Vorhersage von Mischungseffekten so schwer macht. Für eine möglichst treffende Risikoabschätzung sind deshalb genaue Kenntnis der Toxikokinetik, sprich der Frage, was der Körper mit dem Gift macht sowie der Toxikodynamik, also der Frage, was das Gift mit dem Körper macht, sowie das Wissen über mögliche physiko-chemische Interaktionen der Stoffe untereinander, unabdingbar.